Thuốc liên kết với protein huyết tương

Sự phân phối thuốc trong cơ thể

Sau khi được hấp thu vào máu, một phần thuốc sẽ được gắn vào protein của huyết tương (các protein trong tế bào cũng gắn thuốc), phần thuốc tự do không gắn vào protein sẽ qua được thành mạch để  di chuyển vào các mô, vào nơi tác dụng, vào mô dự trữ, cũng có thể bị chuyển hóa rồi thải trừ.

Yếu tố có ảnh hưởng đến sự phân phối thuốc trong cơ thể:

Về phía cơ thể: tính chất màng tế bào, màng mao mạch, số lượng vị trí gắn thuốc, pH của môi trường.

Về phía thuốc: trọng lượng phân tử, tỷ lệ tan trong nước và tan trong lipid, tính acid hay base, độ ion hóa, ái lực của thuốc với receptor.

Sự gắn thuốc vào protein huyết tương

Vị trí gắn

Phần lớn gắn vào albumin huyết tương (các thuốc là acid yếu) và gắn vào glycoprotein (các thuốc là base yếu) theo cách gắn thuận nghịch .

Tỷ lệ gắn thì Tuỳ theo ái lực của từng loại thuốc với protein huyết tương.

Sự gắn thuốc vào protein huyết tương phụ thuộc vào 3 yếu tố:

Số lượng vị trí gắn thuốc trên protein huyết tương.

Nồng độ phân tử của các protein gắn thuốc.

Hằng số gắn thuốc hoặc hằng số ái lực gắn thuốc.

Ý nghĩa của việc gắn thuốc vào protein huyết tương

Làm  thuốc dễ hấp thu, chậm thải trừ vì protein máu cao nên tại nơi hấp thu, thuốc sẽ được kéo nhanh vào mạch.

Protein huyết tương là kho dự trữ thuốc, sau khi gắn thuốc, sẽ giải phóng từ từ thuốc ra dạng tự do và chỉ có dạng tự do mới qua được các màng sinh học cho  tác dụng dược lý.

Nhiều thuốc có thể cùng gắn vào 1 vị trí của protein huyết tương và  gây ra sự tranh chấp, phụ thuộc vào ái lực của thuốc. Thuốc bị đẩy khỏi protein sẽ tăng tác dụng, có thể gây độc cho cơ thể.

Có khi thuốc đẩy cả chất nội sinh, gây tình trạng nhiễm độc chất nội sinh: sulfamid hạ đường huyết đẩy insulin ra khỏi vị trí gắn với protein.

Trong điều trị, lúc đầu dùng liều tấn công để bão hòa các vị trí gắn, sau đó cho dùng liều duy trì để ổn định tác dụng.

Trong các trường hợp bệnh lý làm tăng hoặc giảm lượng protein huyết tương (như suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già…), cần hiệu chỉnh liều thuốc.

Sự phân phối lại

Thường gặp với các thuốc tan nhiều trong mỡ, có tác dụng trên thần kinh trung ương, dùng thuốc theo đường tĩnh mạch. Ví dụ là gây mê bằng thiopental, một thuốc tan nhiều trong mỡ, não được tưới máu nhiều, nồng độ thuốc đạt được tối đa trong não rất nhanh. Khi ngừng tiêm, nồng độ thiopental trong huyết tương giảm nhanh vì thuốc khuếch tán vào các mô, đặc biệt là với mô mỡ. Nồng độ thuốc trong não giảm theo nồng độ thuốc trong huyết tương, do đó khởi mê nhanh, nhưng tác dụng mê không lâu. Khi cho các liều thuốc bổ xung để duy trì mê, thuốc tích lũy nhiều ở mô mỡ, thuốc lại được giải phóng lại vào máu để tới não khi đã ngừng cho thuốc, làm cho tác dụng của thuốc trở nên kéo dài.

Một số  phân phối đặc biệt

Vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương

Phương thức vận chuyển: thuốc phải vượt qua  “hàng rào”:

Từ mao mạch não vào mô thần kinh (hàng rào máu – não): với  thuốc tan nhiều trong lipid thì dễ thấm, thuốc tan trong nước rất khó vượt qua vì các tế bào thần kinh đệm nằm rất sát nhau, ngay tại màng đáy, ngoài nội mô mao mạch.

Từ đám rối màng mạch vào dịch não tuỷ (hàng rào máu – màng não hoặc máu- dịch não tuỷ):thuốc cần tan mạnh trong lipid.

Từ dịch não tuỷ vào mô thần kinh (hàng rào dịch não tuỷ – não),được thực hiện bằng khuếch tán thụ động.

Thuốc ra khỏi dịch não tuỷ được thực hiện m ột phần bởi cơ chế vận chuyển tích cực trong đám rối màng mạch .

Hàng rào máu – não còn phụ thuộc vào lứa tuổi và vào trạng thái bệnh lý: ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, lượng myelin còn ít, cấu trúc “hàng rào” còn chưa đủ “chặt chẽ” , thuốc dễ khuếch tán được vào não.

VD: Penicilin không qua được màng não bình thường, nhưng khi bị viêm, penicilin và  một số thuốc khác có thể qua được.

Hàng rào máu não mang tính chất một hàng rào lipid không có ống dẫn. Vì vậy đối với những chất tan mạnh trong lipid, thì  coi như không có hàng rào.

Sau khi được hấp thu vào máu thuốc có thể tồn tại dưới dạng tự do, một phần liên kết với protein huyết tương hoặc một số tế bào máu, ngoài ra đối với một số ” ít thuốc có thể một phần bị thuỷ phân ngay trong máu. Từ máu thuốc được vận chuyển đến các tổ chức khác nhau của cơ thể.

Liên kết thuốc với protein huyết tương

Liên kết thuốc với protein huyết tương có ảnh hưởng rất lớn đến sự phân bô” thuốc trong các tổ chức do đó có ý nghĩa quan trọng đôi với tác dụng của thuốc. Trong đa sô” các trường hợp protein huyết tương liên kết vói thuốc chủ yẽu là albumin, nhưng cũng có một số trương hợp là giobulin (thường ià các chất có nguồn gô”c nội sinh như các corticoid, insulin, testosteron, estrogen, vitamin D v.v…). Tùy theo cấu trúc hoá học của thuốc, liên kết thuốc với protein có thể theo những cơ chế khác nhau như liên kết ion, liên kết hydrogen, liên kết lưỡng cực v.v… Liên kết thuốíc với protein huyết tương thường có tính thuận nghịch, chỉ có rất ít trường hợp là không thuận nghịch (các trường hợp liên kết đồng hoá trị đô”i với các dẫn chất alkyl kìm hãm tê bào). Ở dạng liên kết thuốc không có tác dụng (vì phân tử lớn không đi qua được thành mao mạch đến các tổ chức), chỉ ở dạng tự do mới có tác dụng. Giữa dạng tự do và dạng liên kết luôn luôn có sự cân bằng động. Khi nồng độ thuốc ở dạng tự do trong huyết tương giảm, thuốc từ dạng liên kết sẽ được giải phóng ra dưói dạng tự do. Vì thế có thể coi dạng liên kết của thuốc với protein huyết tương là phần dự trữ của thuốc trong cơ thể. Thuốc + Protein < Protein — Thuốc Mặc dù liên kết thuốc với protein huyết tương không có tính đặc hiệu nhưng do vị trí liên kết có giới hạn nhất định nên khi dùng đồng thời hai thuốc có thể có cạnh tranh liên kết, đặc biệt khi hai thuốc có sự chênh lệch lớn về ái lực (affmity) đối với protein huyết tương. Trong thực tế lâm sàng đã có những trường hợp tai biến xảy ra do cạnh tranh liên kết protein huyết tương. Ví dụ hạ đường huyết đột ngột do dùng đồng thòi tolbutamid vối Phenylbutazon. Phenylbutazon có khả năng liên kết cao với protein huyết tương (98%) nên đã tranh chấp protein, dẫn đến nồng độ tolbutamid ở dạng tự do cao hơn bình thường gây hạ đường huyết đột ngột. Trường hợp chảy máu do dùng đồng thời các thũốc chống đông nhốm coumaroỉ vối các thuốc có ái lực cao với protein huyết tương cũng theo cơ chế tương tự. Tuy nhiên về cơ chế tăng cường tác dụng chống đông máu của nhóm thuốc chông viêm mối đây đang có những ý kiến khác nhau. Trong một số trường hợp bệnh lý hoặc sinh lý, số lượng và chất lượng protein huyết thay đổi sẽ làm thay đổi sự gắn thuốc vào protein.

Khi kết hợp với protein, các thuốc là bán kháng nguyên (hapten) trở thành kháng nguyên hoàn toàn có thể gây dị ứng.

 Phân bố thuốc đến các tổ chức

Thuốc ở dạng tự do trong huyết tương sẽ đi qua thành mao mạch để đến các tổ chức. Sự phân bố thuốc đến các tổ chức phụ thuộc vào nhiều yếu tô”: – Cấu trúc hoá học và lý hoá tính của thuốc (kích thước phân tử, hệ số phân bố lipid/nước, ái lực của thuốc với protein của tổ chức v.v…).Ví dụ carbon monocid có ái lực cao với hem nên nó được phân bố chủ yếu trong hồng cầu (gắn với hemoglobin) và globin cơ (myoglobin); thủy ngân phân bố nhiều trong các tổ chức giàu keratin (móng tay, tóc, da) v.v… – Lưu lượng máu đến tổ chức (bảng 1.1), tính thấm của màng, hàm lượng lipid ở tổ chức v.v… – Trong trường hợp bệnh lý quá trình phần bô” thuốc có thể bị thay đổi do sự rối loạn của một sô” chức năng sinh lý nào đó của cơ thể.

Một số tổ chức do có những đặc điểm riêng về cấu trúc nên sự phân bố thuốc ở đây có những nét khác biệt cần phải tính đến trong thực tế lâm sàng.

Phân bố thuốc vào não và dịch não tủy

Bình thường ở ngưòi trưởng thành thuốc khó thấm qua mao mạch để vào não hoặc dịch não tủy vì chúng được bảo vệ bởi lớp “hàng rào máu – não” hoặc “hàng rào máu – dịch não tủy”. Các tế bào nội mô của mao mạch não và dịch não tuỷ được gắn kết khít với nhau không có các khe (gap) như mao mạch của các tổ chức khác. Ngoài ra các mao mạch não còn được bao bọc bởi lốp tê bào hình sao dày đặc nên các chất có nguồn gốc ngoại sinh khó thấm vào não và dịch não tủy. Tuy nhiên, những chất tan trong dầu mõ có thể thấm qua các “hàng rào” này để vào não hoặc dịch não tủy. Các acid amin, glucose, và các chất dinh dưỡng khác được chuyển vào hệ thần kinh trung ương nhờ các chất vận chuyên (carrier). Khi tổ chức thần kinh trung ương bị viêm, “hàng rào bảo vệ” bị tổn thương, một
hàm lượng myelin ở tổ chức thần kinh còn thấp nên thuốc cũng dễ xâm nhập vào não hơn.

Phân bố thuốc qua rau thai

Thuốc cũng như các chất dinh dưỡng từ máu mẹ vào máu thai nhi phải qua “hàng rào rau thai” bao gồm lớp hợp bào lá nuôi, nhung mao đệp và nội mô các mao mạch rốn. “Hàng rào rau thai” rất mỏng, bề dày vào khoảng 25pm (cuối thời kỳ mang thai chỉ dày 2- 6pm), diện tích trao đổi lớn (50m2), lưu lượng máu Cao và có nhiều chất vận chuyển nên nhiều thuốc từ mẹ qua rầu thai vào thai nhi. Vì vậy trong thời kỳ mang thai người mẹ cần thận trọng khi dùng thuốc để tránh những ảnh hưởng xấu đến thai nhi. Đặc biệt trong 12 tuần lễ đầu của thai kỳ một sô” thuốc có thể gây độc cho phôi hoặc có thể gây quái thai như thalidomid, các chất chông chuyển hoá của tế bào… Đến thời điểm sinh đẻ, rau thai đã biến chất, nhiều thuốc dùng cho mẹ có thể chuyển sang con dễ dàng, gây độc cho trẻ sơ sinh: thuốc mê, thuốc giảm đau gây ngủ (morphin, pethidin…), các thuốc an thần, chống lo âu thuộc dẫn chất benzodiazepin…

copy ghi nguồn : daihocduochanoi.com

Link tại : Quá trình phân bố thuốc trong dược động học